Ketoconazole

Ketoconazole adalah obat anti jamur yang digunakan terutama untuk terapi lokal kandidiasis vagina dan untuk infeksi dermatofit/infeksi jamur pada kulit. Ketoconazole adalah obat yang termasuk golongan imidazole sintetik. Obat ini biasanya dipasarkan berupa tablet 200 mg dan dalam berbagai formulasi untuk pemberian topikal, seperti krim dengan kadar 200 mg / gram, dan larutan dengan kadar 10 mg dan 20 mg / ml.

Seperti semua agen antijamur azole, ketoconazole bekerja terutama dengan menghambat enzim sitokrom P450 14α-demethylase (P45014DM). Enzim ini berperan dalam jalur biosintesis sterol yang mengarah dari lanosterol ke ergosterol. Sebagai antiandrogen, mekanisme aksinya dibedakan menjadi dua. Pertama, memblokir biosintesis testicular dan adrenal androgen, sehingga terjadi penurunan tingkat sirkulasi testosteron. Kedua, ketoconazole adalah antagonis reseptor androgen, bersaing dengan androgen seperti testosteron dan dihidrotestosteron (DHT) untuk mengikat reseptor androgen. Namun efek ini dianggap cukup lemah, bahkan jika diberikan dalam dosis tinggi.

Indikasi


Berikut ini adalah beberapa kegunaan ketoconazole :

  • Sebagai obat anti jamur topikal untuk infeksi jamur pada kulit dan selaput mukosa, seperti kutu air (athlete’s foot), kurap, infeksi dermatofita pada kulit atau kuku tangan (tidak pada kuku kaki), kandidiasis (infeksi jamur atau sariawan), dan panu/Tinea versikolor. Ketoconazole topikal juga digunakan sebagai pengobatan untuk ketombe (dermatitis seboroik pada kulit kepala) dan untuk dermatitis seboroik pada area lain dari tubuh.
  • Sebagai antijamur sistemik, obat ini memiliki aktivitas terhadap berbagai jenis jamur, seperti Candida, Histoplasma, Coccidioides, dan Blastomyces (meskipun tidak aktif terhadap Aspergillus). Namun, di beberapa negara tidak lagi dipilih sebagai obat anti jamur sistemik lini pertama, karena memiliki efek toksisitas lebih besar, penyerapan yang buruk, dan spektrum yang lebih terbatas.
  • Ketoconazole memiliki aktivitas sebagai antiandrogen dan efek antiglukokortikoid, yang telah digunakan sebagai pengobatan lini kedua untuk kanker prostat dan untuk menekan sintesis glukokortikoid dalam pengobatan cushing sindrom. Namun, dalam pengobatan kanker prostat, digunakan bersamaan dengan glukokortikoid untuk mencegah insufisiensi adrenal. Keamanan dan efektivitasnya untuk indikasi ini belum dapat dipastikan sehingga penggunaan  tidak disetujui oleh FDA.

Kontra indikasi


  • Jangan menggunakan obat ini untuk pasien yang memiliki riwayat hipersensitif pada ketoconazole atau obat golongan imidazole lainnya.
  • Pada tahun 2013 Komite Obat Eropa (CHMP) merekomendasikan larangan penggunaan ketoconazole oral untuk penggunaan sebagai antijamur sistemik pada manusia di seluruh Uni Eropa, setelah menyimpulkan bahwa resiko kerusakan hati yang serius akibat penggunaan obat ini melebihi manfaatnya. Pada tahun yang sama Australia juga melakukan larangan serupa dan tahun 2015 larangan juga dilakukan oleh China. Obat antijamur triazol seperti flukonazole dan itrakonazole saat ini lebih dipilih karena memiliki afinitas yang lebih besar terhadap membran sel jamur dan memiliki toksisitas yang lebih kecil.
  • Pemberian secara oral tidak untuk infeksi superfisial.
  • Jangan menggunakan obat ini untuk pasien yang memiliki gangguan hati dan pasien yang sedang diterapi dengan terfenadin atau astemizol.
  • Tidak boleh digunakan untuk meningitis karena jamur.
  • Jangan diberikan bersamaan dengan obat-obat berikut : dofetilide, quinidine, pimozide, cisapride, metadon, disopiramid, dronedarone, ranolazine. Ketoconazole dapat meningkatkan konsentrasi plasma obat-obat tersebut dan dapat memperpanjang interval QT, kadang-kadang menyebabkan disritmia ventrikel yang membahayakan seperti torsades de pointes.

Efek samping ketoconazole


Berikut adalah beberapa efek samping ketoconazole :

  • Efek samping yang umum diantaranya mual, muntah, dan nyeri perut.
  • Efek samping yang lebih jarang misalnya pusing, sakit kepala, ruam, urtikaria, pruritus, trombositopenia, parestesia, fotofobia, , alopesia, ginaekomastia dan oligospermia.
  • Pada Juli 2013, FDA (badan pengawas obat dan makanan amerika serikat) mengeluarkan peringatan bahwa ketoconazole oral dapat menyebabkan kerusakan hati yang parah dan masalah kelenjar adrenal. mereka menyarankan untuk tidak menggunakan obat ini sebagai pengobatan lini pertama untuk infeksi jamur apapun. Gunakan obat ini hanya jika terapi antijamur alternatif tidak tersedia atau tidak memberikan hasil yang baik. Namun efek samping ini belum ditemukan pada sediaan topikal seperti krim, shampoo, busa, dan gel yang diaplikasikan pada kulit.

Perhatian


Hal-hal yang perlu diperhatikan pasien selama menggunakan obat ini adalah sebagai berikut :

  • Obat diberikan bersama makanan untuk memaksimalkan penyerapan.
  • Pemakaian harus dihentikan jika muncul ruam kulit atau tanda lain yang menunjukkan reaksi alergi.
  • Obat ini bisa menyebabkan pusing dan mengantuk, jangan mengemudi atau menyalakan mesin saat menggunakan obat ini.
  • Ketoconazole pada pemberian oral diabsorpsi jauh lebih baik dibandingkan dengan golongan imidazole lainnya. Namun obat ini memiliki efek hepatotoksisitas yang parah. Resiko terbentuknya hepatitis lebih besar jika diberikan lebih dari 14 hari. Untuk pemberian secara oral, diperlukan pengamatan klinik untuk memeriksa kondisi hati.
  • Ketoconazole telah diketahui ikut diekskresikan dalam air susu ibu. Ibu menyusui sebaiknya memilih obat anti jamur yang lebih aman.

Penggunaan ketoconazole oleh wanita hamil


FDA (badan pengawas obat dan makanan amerika serikat) mengkategorikan ketoconazole kedalam kategori C dengan penjelasan sebagai berikut :

Penelitian pada reproduksi hewan telah menunjukkan efek buruk pada janin dan tidak ada studi yang memadai dan terkendali dengan baik pada manusia, namun jika potensi keuntungan dapat dijamin, penggunaan obat pada ibu hamil dapat dilakukan meskipun potensi resiko sangat besar.

Penelitian pada hewan memang tidak selalu bisa dijadikan dasar keamanan pemakaian obat terhadap wanita hamil. Namun fakta bahwa obat ini telah menunjukkan efek buruk pada janin hewan harus menjadi perhatian serius jika ingin menggunakan obat ini untuk wanita hamil. Disarankan hanya digunakan jika tidak ada pilihan lain yang lebih aman.

interaksi obat


Berikut adalah interaksi ketoconazole dengan obat-obat lain :

  • Ketoconazole dapat meningkatkan konsentrasi plasma obat-obat berikut sehingga meningkatkan efek farmakologisnya dan berpotensi meningkatkan toksisitasnya : vardenafil, tadalafil, sildenafil, vardenafil, kortikosteroid, mometason inhalasi, budesonid oral dan inhalasi, metilprednisolon, ritonavir, indinavir, saquinavir, teofilin, alprazolam, midazolam, karbamazepin, fenitoin, silostazol, aripiprazol, etokonazol, loratadine, tolteradin, dihidropiridin, solifenasin, takrolimus, sirolimus, sinakalset, siklosporin, felodipin, mizolastin, mirtazepin, alfentanil, buprenorfin, erlotinib, imatinib, eletriptan, ivabradin, galantamin, dan eplerenon.
  • Jika diberikan bersamaan dengan obat-obat berikut, konsentrasi plasma ketoconazole berkurang sehingga menurunkan efek farmakologisnya : fenitoin, antimuskarinik, nevirapin, antagonis histamin H2, penghambat pompa proton dan sukralfat, isoniazid, dan rifampisin.
  • Jika diberikan bersamaan dengan obat-obat berikut, konsentrasi plasma ketoconazole meningkat sehingga potensi efek sampingnya meningkat : amprenavir, dan ritonavir.
  • Ketoconazole meningkatkan resiko miopati jika diberikan bersamaan dengan simvastatin.
  • Ketoconazole meningkatkan efek antikoagulan kumarin.
  • Ketoconazole meningkatkan resiko aritmia ventrikular jika diberikan bersamaan dengan dofetilide, quinidine, pimozide, cisapride, metadon, disopiramid, dronedarone, ranolazine dan domperidon.
  • Bisa terjadi kegagalan kontrasepsi jika diberikan bersama estrogen.

Dosis ketoconazole


Ketoconazole diberikan dengan dosis sebagai berikut :

  • Dewasa : 200 mg/hari. Durasi pengobatan untuk 14 hari. Jika setelah 14 hari respons tidak memuaskan, lanjutkan pengobatan hingga setidaknya 1 minggu setelah gejala hilang dan kultur menjadi negatif. Dosis maksimum : 400 mg / hari.
  • Anak : 3 mg / kg bb / hari. Obat diberikan sebagai dosis tunggal atau dalam dosis terbagi.
  • Kandidiasis vaginal resisten yang kronis : 400 mg / hari. Pengobatan dilakukan 5 hari.
  • Obat diberikan bersama makanan.

Terkait